Euer Abenteuer beginnt mit der Erstellung eines Charakters, bei der ihr lediglich optische Anpassungen wie Hautfarbe, Haare und Bart vornehmen könnt. Diese Anpassungen haben keinen Einfluss auf das Spielgeschehen, ermöglichen jedoch eine persönliche Note.
Zu Beginn jeder Runde wählt ihr euer Deck aus. Jedes Deck besitzt eine einzigartige Eigenschaft, die eure Strategie maßgeblich beeinflusst. So füllt das Herz-Deck bei einem Black Jack eure Lebenspunkte auf, während das Pik-Deck euch Rüstung verleiht. Insgesamt gibt es 18 verschiedene Decks, die im Laufe des Spiels freigeschaltet werden können. Das Deck bestimmt zudem ein wenig den Schwierigkeitsgrad, gerade das Herz-Deck ist für Anfänger geeignet aufgrund seiner Heilwirkung bei einem Black Jack.
Sobald ihr euer Deck ausgewählt habt, beginnt das eigentliche Spiel in Jack’s Taverne. Hier tretet ihr in spannenden Black Jack-Duellen gegen verschiedene NPCs an, darunter Menschen, Ratten und sogar Untote. Jeder Gegner hat hierbei seine Eigenheiten in den Karten, welche der Gegner zur Verfügung hat und wie der Gegner agiert. Das Ziel ist es, die gegnerische Kartenhand mit eurer eigenen zu übertrumpfen, ohne dabei über 21 zu kommen. Jeder Punkt Differenz entscheidet über den Schaden, den ihr dem Gegner zufügt oder der Gegner euch zufügt.
Neben den normalen Karten gibt es 307 besondere Karten mit verschiedenen Effekten, die das Spielgeschehen maßgeblich beeinflussen können. Einige dieser Karten spiegeln erlittenen Schaden wider, zerstören die zuletzt gespielte Karte des Gegners oder garantieren direkt einen Black Jack. Diese Vielfalt an besonderen Karten ermöglicht endlose Möglichkeiten für einzigartige und spannende Decks.
Der Zufallsfaktor spielt, wie bei Black Jack üblich, eine große Rolle. Es gibt Runden, in denen ihr durch das Ziehen guter Karten weit kommt, und Runden, in denen ihr schnell verliert, weil euch das Pech verfolgt. Diese Unvorhersehbarkeit sorgt für Nervenkitzel, kann aber auch frustrierend sein.
Die Runden sind kurz und laden zu schnellen Partien zwischendurch ein. Gewinnt ihr ein Duell, könnt ihr entscheiden, gegen wen ihr als nächstes antreten wollt, oder ihr nutzt die Gelegenheit, um einen Raum oder eine Aktion auszuwählen. So könnt ihr beispielsweise übernachten und eure Lebensenergie auffrischen, weitere Karten für euer Deck kaufen oder bestehende Karten verändern.
Mit jedem Sieg sammelt ihr Chips, die ihr für die Ereignisse zwischen den Partien nutzen könnt. Es gibt jedoch auch Karten, die Chips für ihre Effekte kosten. Nach einer gewissen Anzahl von Siegen und Ereignissen steht ihr vor der Wahl des nächsten Raums, wodurch sich der Spieltisch optisch anpasst und neue Herausforderungen bietet.
Bei einer Niederlage fangen wir von vorn an, ohne den Fortschritt der vorherigen Runde, da es sich bei Dungeons & Degenerate Gamblers um ein Roguelike und kein Roguelite handelt.